Setelah pulih untuk bermain di pra-musim 2015-16, Bryant mengalami cedera betis dan absen dalam dua minggu terakhir pertandingan eksibisi.

Namun, ia bermain di pembuka musim untuk memulai musim ke-20 bersama Lakers, melampaui rekor liga John Stockton untuk musim terbanyak dengan tim yang sama.

Pada 24 November 2015, Lakers kalah 2-12 setelah kalah 111-77 dari Warriors. Bryant hanya mencetak 4 poin dalam 25 menit, menjadi shooting terburuk dalam karirnya di mana ia mencoba setidaknya 5 shooting. Pada 1 Desember 2015, Bryant memainkan pertandingan terakhirnya melawan tim kampung halamannya, Philadelphia 76ers, di mana Lakers kalah 103-91.

Bryant bermain melawan Washington Wizards setelah Gary Neal mengumumkan pengunduran dirinya untuk 2015

Pada 29 November 2015, Bryant mengumumkan melalui The Players ‘Tribune bahwa ia akan pensiun pada akhir musim. Dalam puisinya yang berjudul “Dear Basketball”, Bryant menulis bahwa ia jatuh cinta pada olahraga itu pada usia enam tahun.

Pada saat pengumumannya, ia berada di urutan kedua dalam tim dalam hitungan menit (30,8) di belakang Jordan Clarkson dan memimpin tim dengan 16,7 upaya sasaran lapangan per pertandingan, sementara rata-rata hanya 15,7 poin dan shooting yang rendah 31,5%.

Dalam konferensi persnya setelah pengumuman itu, Bryant mengakui kemampuannya yang menurun.

“Meskipun saya bermain seperti sampah, saya telah bekerja sangat keras untuk tidak bermain seperti omong kosong dan saya melakukan semua yang saya bisa. Dan saya merasa senang tentang itu,” katanya.

Bryant yang dalam pertandingan terakhirnya di Cleveland, membela LeBron James.

Bryant meminta agar tim lawan dtidak mengadakan acara untuk menghormatinya atau memberikan hadiah kepadanya di depan umum. Sebelum mengumumkan pengunduran dirinya, dia tabah karena tidak menginginkan

Pada 3 Februari, Bryant membuat 7 lemparan 3 angka dan mencetak 38 poin tertinggi musim sebelumnya, termasuk 14 dari 18 poin tim untuk kemenangan 119-115 atas Minnesota Timberwolves. Kemenangan itu mengakhiri kekalahan beruntun 10 pertandingan, dan Lakers terhindar dari kekalahan beruntun terpanjang dalam sejarah.

Bryant menjadi pemain NBA keempat yang berusia di atas 37 tahun untuk mencatat setidaknya 35 poin, 5 rebound, dan 5 assist dalam satu pertandingan.

Dalam final musim pada 13 April, Bryant mencetak 60 poin yang merupakan tertinggi di musim NBA saat melawan Utah dalam pertandingan NBA terakhirnya, mengalahkan Jazz 23-21.